Contexte : Plus de 1,8 millions de nouveaux cas d’infection VIH-1 ont été diagnostiqués dans le Monde en 2016. Il n’existe pas de vaccin VIH-1 prophylactique. La limite majeure jusqu’à présent a été l’absence de comparabilité directe entre les essais cliniques et les études précliniques. L’objectif était d’évaluer les candidats vaccins VIH-1 basés sur l’adénovirus mosaïque séro-type 26 (Ad26) dans des études en parallèle chez l’homme et les singes Rhésus pour définir le schéma vaccinal optimal avant de passer aux essais cliniques d’efficacité.

Méthodes : Nous avons réalisé un essai de Phase 1-2a multicentrique randomisé double aveugle double placebo (APPROACH). Les participants ont été recrutés à partir de 12 sites cliniques en Afrique de l’Est, Afrique du Sud, Thaïlande et les USA. Nous avons inclus des participants sains non infectés par le VIH-1 (âgés de 18 à 50 ans) considérés à faible risque d’infection VIH-1. Nous avons randomisé les participants en 8 groupes, stratifiés par région. Les participants et les investigateurs étaient en aveugle du schéma de vaccination tout au long de l’étude. Les schémas vaccinaux comportaient 2 injections à J0 et S12 du vaccin Ad26.Mos.HIV (5x1010 particules virales pour 0,5 ml) exprimant une mosaïque d’antigène VIH-1 enveloppe (Env)/Gag/Pol, suivies d’injections de vaccin booster à S24 et S48 avec Ad26.Mos.HIV ou avec un vaccin de la vaccine modifié ANKARA (108 unité formant plaque pour 0,5 ml) avec ou sans une dose élevée (250 µg) ou une dose faible (50 µg) de protéines Env gp140 de sous-type C adjuvé par l’aluminium. Les participants du groupe contrôle ont reçu du sérum physiologique 0,9 %. Toutes les administrations ont été réalisées en intramusculaire. Le critère de jugement principal était la tolérance des schémas vaccinaux et les réponses en anticorps neutralisants spécifiques de Env à S28. La tolérance et l’immunogénicité ont été également évaluées à S52. Tous les participants ayant reçus au moins une dose de vaccin de placebo ont été inclus dans l’analyse d’efficacité. L’analyse d’immunogénicité a été réalisée en per protocole. Nous avons également réalisé une étude parallèle chez les singes Rhésus (NHP13-19) pour évaluer l’immunogénicité et l’efficacité protectrice de ces différents schémas vaccinaux après 6 challenges répétés intrarectaux hétérologues avec des PBMC infectés par le SIV (SHIFT-SF162P3). L’essai clinique APPROACH est enregistré avec Clinicaltrials.gov, N° NCT02315703.

Résultats : Entre le 24 février 2015 et le 16 octobre 2015, nous avons randomisé 393 participants dans l’essai APPROACH. Tous les schémas vaccinaux ont montré une bonne tolérance et pas de toxicité. Les plus fréquents événements indésirables locaux étaient une douleur mineure ou modérée au site d’injection (69% à 88 % des participants avec les différents schémas vaccinaux versus 49 % dans le groupe placebo). La survenue d’événements cliniques de grade 3 considérés comme reliés au vaccin a été rapportée chez 5 (1 %) des 393 participants : douleur abdominale et diarrhée (chez le même participant), élévation des ASAT, vertiges orthostatiques, dorsalgies et malaise. Le vaccin mosaïque Ad26/Ad26 associé au boost gp140 à forte dose donnait la meilleure réponse immunogène chez l’homme : une réponse anticorps neutralisante spécifique de Env était obtenu chez 100 % des participants, une phagocytose cellulaire anticorps dépendante chez 80 % à la semaine 52 et des réponses cellulaires T spécifique à la semaine 50 chez 83 %. Nous avons également randomisé 72 singes Rhésus pour recevoir 1 des 5 différents schémas vaccinaux ou placebo dans l’étude NHP13-19. Ad26/Ad26 avec le boost gp140 a induits des niveaux de réponse immune en termes de profil, intensité et durabilité identiques à ceux observéesdans l’essai clinique chez l’homme, permettant d’obtenir une protection de 67 % vis-à-vis de l’acquisition de l’infection par SHIV-SF612P3 (test de Fisher exact bilatéral p=0,007). Les réponses ELISA et ELISPOT spécifiques d’enveloppe étaient corrélées à la protection vis-à-vis des challenges de SHIV chez les singes.

Conclusion : Le vaccin mosaïque Ad26/Ad26 + gp140 a induit des réponses immunes comparables et robustes chez l’homme et le singe Rhésus et a permis une protection significative contre les challenges répétés hétérologues de SHIV chez les singes Rhésus. Ce prototype vaccin est actuellement évalué dans une étude clinique de phase 2b en Afrique sub-saharienne (NCT03060629).