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Biomarqueurs immunologiques, morbidité et mortalité chez les patients VIH traités par antirétroviraux
Article rédigé par François RAFFI

Mise à jour : 15 Décembre 2016

Hunt P et al. J Infect Dis. 2016 Oct 1;214 Suppl 2:S44-50

Malgré d'importantes améliorations dans le traitement ARV, les PVVIH, particulièrement ceux qui ont initiés le traitement à un stade avancé de la maladie, continuent à avoir une augmentation de la morbidité et de la mortalité reliée à l'âge, en comparaison avec la population générale. L'activation immunitaire et l'inflammation persistent malgré le traitement ARV efficace et sont associées à de nombreuses morbidités. Cet article examine les données suggérant un lien entre l'inflammation persistante et la morbidité/mortalité dans ce contexte, décrit l'impact du traitement ARV débuté initialement sur ces facteurs, et souligne les questions importantes non résolues dans ce domaine. Est discutée également l'hypothèse selon laquelle certaines morbidités, et leur origine inflammatoire, peuvent être prévenues plus que d'autres par l'initiation précoce du traitement ARV.

L'inflammation est probablement un facteur plus important de morbidité/mortalité dans le contexte de l'infection VIH que dans la population générale.

Les études observationnelles récentes ont montré un lien fort entre un nadir de CD4 bas et le risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH et d'autres études suggèrent que le risque relatif de maladie cardio-vasculaire (MCV) chez les PVVIH comparés à la population générale a diminué avec l'augmentation médiane du taux de CD4 à l'initiation du traitement ARV.

FIGURE : hypothèse en lien avec les éléments supposés de l'activation immunitaire au cours de la suppression virale sous traitement ARV. Leur relation avec le degré d'immunodéficit prétraitement (nadir de CD4) et leur localisation anatomique 

  1. Les réservoirs viraux dans les compartiments des cellules T mémoires centrales, qui sont les plus abondantes dans les tissus lymphoïdes, sont établis très tôt dans les 1 ers jours de l'infection VIH avec une augmentation exponentielle dans les 1 ères semaines qui suivent l'infection avec ensuite une diminution plus lente au cours des années ultérieures. Lorsque le contrôle viral induit par le traitement ARV est obtenu, ce réservoir cellulaire T primaire de VIH persiste dans les tissus lymphoïdes et contribue probablement à la persistance de l'inflammation et de la fibrose lymphoïde qui très probablement contribue au déficit immunitaire adaptatif dans la mesure où ces réponses se développent normalement dans le même compartiment anatomique. Dans la mesure où le traitement ARV immédiat est incapable d'éliminer ces réservoirs cellulaires T de VIH dans les tissus lymphoïdes, ceci pourrait expliquer l'incidence élevée persistante de complications infectieuses et néoplasiques chez les patients malgré le traitement ARV précoce.
  2. Les marqueurs de translocation microbienne sont présents dans le plasma dans les toutes 1 ères semaines de l'infection VIH. Leur degré est d'autant plus irréversible après le début du traitement ARV que le stade de la maladie est avancé. Alors que les produits de translocation microbienne sont concentrés dans le foie et les tissus lymphoïdes mésentériques, ils sont présents largement dans la circulation. Ainsi, ce stimulant de l'état inflammatoire systémique pourrait contribuer à de nombreuses maladies d'organes dont les MCV, particulièrement chez les patients avec un nadir de CD4 bas.
  3. Les autres éléments contribuant à l'état inflammatoire peuvent nécessiter qu'un déficit immunitaire significatif soit établi avant le début du traitement ARV, et ont une localisation anatomique distincte. Ainsi, les réservoirs myéloïdes de VIH dans les tissus (tels la microglie cérébrale, le tissu adipeux et le foie), même si ils persistent durant un traitement ARV efficace, ne sont pas présents à un niveau suffisant sur le plan clinique tant que le stade de l'infection VIH non traitée n'est pas très évoluée, dans la mesure où un niveau élevé de déficit CD4 est nécessaire pour que le VIH soit capable d'infecter de manière efficace ces cellules myéloïdes. Ceci pourrait expliquer pourquoi un déficit neurocognitif irréversible, qui est en partie lié à l'infection directe cellules myéloïdes du système nerveux central par le VIH, est moins fréquent chez les patients qui ont initié le traitement ARV avec un nadir de CD4 élevé. Les réservoirs myéloïdes du VIH dans le tissu adipeux et le foie pourraient également contribuer au syndrome métabolique et à la fibrose hépatique chez les individus avec un nadir de CD4 bas.
  4. La réplication CMV asymptomatique, qui a été proposée comme un médiateur de MCV chez les patients VIH, dans la mesure où le CMV se replique dans l' endothélium vasculaire, pourrait nécessiter un certain degré de déficit immunitaire pour que s'établisse une quantité suffisante de réservoir CMV dans les précurseurs myéloïdes ou de déficit spécifique de l'immunité adaptative anti-CMV pour conduire à la MCV.

    Au total, l'ensemble de ces éléments contribuant à l'inflammation sont reflétés par la mesure de biomarqueurs systémiques, et les manifestations cliniques induites par l'inflammation varient probablement en fonction du nadir de CD4. Ce modèle pourrait expliquer pourquoi les individus initiant le traitement ARV à un stade précoce de la maladie pourrait être à l'abri de certaines morbidités (telles que CV, neurocognitive et pulmonaire) mais auraient toujours un risque accru de complications infectieuses et néoplasiques, comparativement à la population générale.

Conclusion  : Alors que l'espérance de vie des PVVIH a augmenté de manière très important avec le traitement ARV moderne, la morbidité et mortalité non liée au Sida reste plus élevée que dans la population générale, tout particulièrement chez ceux qui ont initié le traitement ARV avec un nadir de CD4 bas. L'activation immunitaire anormale et l'inflammation persistent malgré l'obtention d'une suppression virale sous traitement ARV et sont associées à de nombreuses morbidités non-sida. Toutefois, la plupart des données associant les biomarqueurs inflammatoires à la morbidité ont été obtenues dans des cohortes de PVVIH avec un nadir de CD4 relativement bas. La question est de savoir si cet état inflammatoire, qui persiste même chez les patients ayant initié le traitement ARV dans les toutes 1 ères semaines de l'infection au VIH, continuera à être prédictif de toutes les morbidités ou simplement d'un certain nombre d'entre elles, dont les complications infectieuses et néoplasique, chez des PVVIH qui ont initié un traitement ARV à un stade plus précoce de la maladie. Si tel était le cas, cela aurait une importante implication pour définir la population (et les organes cibles de comorbidités d'intérêt) nécessitant des interventions à visées immunologiques, ainsi que les processus inflammatoires devant être ciblés. Néanmoins, malgré la modification des recommandations internationales en faveur du traitement ARV précoce, quel que soit le taux de CD4, la majorité des PPVIH dans le monde auront (maintenant et dans le futur) débuté le traitement ARV avec des taux de CD4 bas et resteront donc à risque pour de nombreuses maladies d'organes comme conséquence d'un état inflammatoire systémique. De plus, étant donné l'importante morbidité infectieuses persistante chez les PVVIH débutant un traitement ARV avec des CD4 élevés dans les pays à ressources limitées, les interventions à visée immunologique pour combattre les déficits de l'immunité adaptative auront également un rôle important dans ces populations.