Essais cliniques comparatifs pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne depuis 2006

Schémas sans INTI
Etude NEAT 001/ANRS 143 :
DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC
Article original : Lancet 2014; 384:1942-51 - F Raffi ; Lambert-Niclot S, JAC 2015 (in press) ;
Lancet HIV. 2015 Nov;2(11):e464-73 - Bernardino JI
Dernière mise à jour : 23/11/2015

Pr François Raffi
Centre Hospitalier Universitaire
Nantes, France

  • Globalement, le schéma d'épargne d'IN(s)TI associant DRV/r et RAL, nécessitant une prise de médicaments 2 fois/jour, était bien toléré et avait une efficacité comparable au schéma standard en 1 prise/jour avec DRV/r + TDF/FTC, après un suivi de 96 semaines
    • DRV/r + RAL était non inférieur à DRV/r + TDF/FTC concernant le critère principal de jugement composite, basé sur l'échec clinique et virologique
    • Les analyses de sensibilité autour du critère principal, et les analyses secondaires, dont l'analyse per-protocole, confirmaient la non infériorité
  • Toutefois, les analyses pré-spécifiées montraient que DRV/r + RAL était moins efficace que la trithérapie standard chez les patients avec CD4 < 200/mm3 à l'inclusion
  • Malgré un faible taux d'échec virologique dans les 2 groupes, l'émergence de mutations de résistance était observée uniquement dans le groupe raltégravir
  • Les résultats finaux de cet essai randomisé évaluant 2 stratégies en 1ère ligne suggèrent que la bithérapie DRV/r + RAL représente une alternative à la trithérapie standard DRV/r + TDF/FTC chez les patients avec CD4 > 200/mm3

Schéma :


* Randomisation stratifiée par pays et sur la participation dans la sous-étude dynamique virale
et immunologique et inflammation

Objectif :

  • Non infériorité de RAL comparé à TDF/FTC : pourcentage de participants avec survenue du critère principal de jugement à S96, estimée par la méthode de Kaplan-Meier en intention de traiter (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral de la différence = 9 %, puissance de 85 %)

Critères de jugement :

  • Principal : délai survenue échec, défini par le 1 er évènement survenant
    parmi les 6 suivants
    • Virologique
      • Modification du traitement avant S32 en raison d'une réponse virologique insuffisante
        • Baisse ARN VIH-1 < 1 log 10 c/ml à S18*
        • ou ARN VIH-1 ≥ 400 c/ml à S24*
      • ARN VIH-1 ≥ 50 c/ml à S32*
      • ARN VIH-1 ≥ 50 c/ml après S32*
    • Clinique
      • Décès, quelle qu'en soit la cause
      • Evénement sida (nouveau ou récidive)**
      • Nouvel événement sévère non sida**
  • Suivi de tous les patients jusqu'à la visite S96 du dernier patient inclus
  • Critères secondaires principaux : tolérance, CD4, ARN VIH-1, résistance génotypique

* Confirmé sur un second prélèvement ; ** Confirmé par le Comité de Validation des Evénements

Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients :

  • Les données étaient censurées à la 1 ère date de survenue du critère principal de jugement, à la visite S96, à la date de dernière nouvelle concernant les éléments définissant le critère principal, ou à la date de retrait du consentement

Patients ayant présenté le critère principal de jugement :

  • Si un patient a présenté plusieurs composantes du critère principal, seul le 1 er événement a été pris en compte

Probabilité de survenue du critère principal de jugement :

Proportion estimée atteignant le critère principal de jugement à S96
RAL : 17,8 % vs TDF/FTC: 13, 8 %
Différence ajustée : 4 % (IC 95 % : -0,8 ; 8,8)

Estimations Kaplan-Meier de la proportion de patients dans chaque groupe atteignant le critère principal de jugement à S96 - Analyses primaires et secondaires autour du critère principal :

Estimations Kaplan-Meier de la proportion de patients dans chaque groupe atteignant le critère principal de jugement à S96 - Analyses selon le niveau à l'inclusion d'ARN VIH et de CD4 :

Estimations par Kaplan-Meier de la proportion de patients ayant atteint le critère principal de jugement à S96, selon le niveau combiné de CD4 et d'ARN VIH à l'inclusion :

ARN VIH < 50 c/ml :


Les valeurs sont les proportions (IC 95 %) à partir des données d'ARN VIH disponibles à chaque visite

Echecs virologiques et émergence de mutations de résistance :


RAL = raltégravir . DRV/r = darunavir / ritonavir . TDF-FTC = tenofovir-emtricitabine
EVDP = échec virologique défini au protocole
* Test génotypique réalisé par laboratoire local chez les patients avec une valeur d'ARN VIH > 500 c/ml
à partir de S32
† K65R ; ‡ N155H

Emergence de mutations de résistance – ensemble des données
(ARN VIH confirmé > 50 c/ml ou 1 seul ARN VIH ≥ 500 c/ml à ou après S32)


* 1 patient avec 2 mutations majeures de résistance (1 INTI + 1 INI)
** L76V
*** N155H = 12 ; N155H + Q148R = 1, Y143C = 1 ; ARN VIH au génotype < 200 c/ml : 4/14

  • Prédicteur de l'émergence de mutation de résistance sur l'intégrase : ARN VIH à l'inclusion , p=0,006, pas d'association avec les CD4 à l'inclusion , ni l'ARN VIH à la réalisation du génotype

Tolérance :


* Mélanome, lymphome de Burkitt , sepsis sévère avec défaillance organes et DRESS, suicide
** Overdose morphine
p-a : patient-années

Paramètres biologiques :


Conversion mmol /l en g/l : x 0,387

Sous-étude Os :

  • 146 patients : 70 DRV/r + RAL vs 76 DRV/r + TDF/FTC
    • Randomisation au même moment que l'étude principale
    • Caractéristiques à l'inclusion similaires dans les 2 sous-groupes
    • Antécédent de fractures : 12 % vs 20 % (p = 0,17)
    • Ostéopénie/ostéoporose à l'inclusion : 24 pour bras RAL vs 21 pour bras TDF/FTC
  • Comparaison des modications de densité minérale osseuse (DMO)
    • DXA hanche totale , rachis lombaire et col fémoral à J0, S48 et S96
  • Evaluation des facteurs associés à la perte de DMO
  • Critère principal
    • % moyen de modification de la DMO vertébrale et de hanche à S48
  • Critères secondaires
    • % moyen de modification de la DMO à S96
    • Proportion avec critères OMS d'ostéoporose/ostéopénie
    • Proportion avec Z score < -2
    • Incidence des fractures
  • Analyses en intention de traiter exposé (ITT-e)

  • Nouveaux cas d' ostéopénie , ostéoporose ou Z-score < - 2 : pas de différence entre les bras


Paramètres associés à la modification de la DMO à S48 (analyse multivariée)


S port versus pas de sport : ns à tous les sites

Biomarqueurs osseux

  • Biomarqueurs mesurés sur paire d'échantillons à J0 et S48
    • Formation osseuse : ostéocalcine , phosphatase alcaline osseuse, pro- collagen type 1 N pro-peptide (P1NP), ostéoprotégérine
    • Résorption osseuse : sérum C terminal collagen crosslinks (CTX-1), activateur du récepteur de NFKB (RANK-L), ostéopontine , rapport CTX-1/ créatininurie
    • 25-OH vitamine D, PTH intacte
    • Marqueurs inflammatoires : IL-1b, IL-6, TNF- a
  • Comparé à DRV/r + RAL, turn over osseux significativement plus important
    dans le groupe TDF/FTC + DRV/r
  • § Indépendamment du schéma ARV
    • Les taux à J0 de phosphatase alcaline osseuse, de P1NP et d' ostéopontine étaient associés à une diminution de DMO > 5 % à S96

% médian des modifications des biomarqueurs à S48

  • Perte de DMO ≥ 5 % à au moins 1 site plus importante sous TDF/FTC + DRV/r que sous RAL + DRV/r
    • A S 48 : 29/68 (43 %) vs 9/65 (14 %) [p = 0,0002 ]
    • A S96 : 34/68 ( 51 %) vs 13/65 (20 %) [p = 0,0003]

Association entre les biomarqueurs à J0 et la modification de DMO ≥ 5 %
(analyse multivariée)


Chaque biomarqueur était classé comme > versus ≤ à la valeur médiane à J0
Analyse ajustée sur ARN VIH J0, sport, groupe de traitement et IMC
* Pas d'ajustement sur le sport

 

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