Estudios comparativos para TARV de primera línea desde 2006

Diseños sin INTR
Estudio NEAT 001/ANRS 143:
DRV/r + RAL vs DRV/r + TDF/FTC
Artículo original : Lancet 2014; 384:1942-51 - F Raffi ; Lambert-Niclot S, JAC 2015 (in press) ;
Lancet HIV. 2015 Nov;2(11):e464-73 - Bernardino JI
Última actualización : 01/02/2016

Pr Pedro Cahn
University of Buenos Aires
Buenos Aires, Argentina

  • Globalmente, la estrategia ahorradora de INTR de DRV/r + RAL, requiriendo dos tomas diarias, fue bien tolerada y tuvo eficacia comparable al régimen standard de una toma diaria con DRV/r + TDF/FTC a 96 semanas
    • DRV/r + RAL fue no inferior a DRV/r + TDF/FTC para el endpoint primario compuesto de fallo clínico y virológico
    • Análisis de sensibilidad acerca del endpoint primario, así como en los análisis secundarios, incluyendo el análisis por protocolo, fundamentaron la no-inferioridad
  • Sin embargo, análisis pre-especificados de subgrupos mostraron que la estrategia ahorradora de INTR fue menos eficaz que el régimen standard en pacientes con recuento de CD4 cell count < 200/mm3 al inicio del tratamiento
  • Pese a una baja tasa de fallo virológico en ambas ramas, la emergencia de mutaciones de resistencia fue mayor en la rama de raltegravir
  • Los resultados finales de estudio estratégico comparador, fase III sugieren que la terapia dual con DRV/r + RAL representa una opción alternativa a la combinación estándar de DRV/r + TDF/FTC para tratamiento de primera línea en pacientes con recuentos de CD4 > 200/mm3

Diseño


* La randomización fue estratificada por país y participación en el subestudio de dinámica viral e inmunológica y de inflamación

Objetivo

  • No inferioridad de RAL comparado con TDF/FTC : % de participantes que alcanzaron el endpoint primario a semana 96 estimado por el método de Kaplan-Meier , análisis por intención de tratar (margen superior de IC95% de dos colas para la diferencia = 9%, poder: 85%)

Endpoints :

  • Endpoint primario : tiempo al fallo, lo primero que ocurra de lo siguiente
    • Virológico
      • Cambio de tratamiento antes de S32 por respuesta virológica insuficiente
      • Reducción de CV < 1 log10 c/ml a S18*
        • o CV ≥ 400 c/ml a S 24*
      • CV ≥ 50 c/ml a S32*
      • CV ≥ 50 c/ml en cualquier momento luego de S32*
    • Clínico
      • Muerte por cualquier causa
      • Cualquier evento nuevo o recurrente definidor de SIDA**
      • Cualquier nuevo evento no SIDA**
  • Todos los pacientes fueron seguidos hasta que el ultimo alcanzó la semana 96, eventos registrados hasta el fin de seguimiento
  • Principales endpoints secundarios : seguridad, cambios en CD4 y CV, resistencia genotípica

* Confirmado por mediciones consecutivas ** Confirmado por el comité revisor del endpoint

Características basales y disposición de los pacientes

  • Los datos fueron censados en la fecha de en que se alcanzó el endpoint primario de 96 semanas de seguimiento, ultima vez que el status del endpoint primario fue registrado o salida del estudio

Pacientes que alcanzaron el endpoint primario

  • Si el paciente cumple mas de un criterio, solo el primero es tenido en cuenta

Probabilidad de alcanzar el endpoint primario

Proporción estimada que alcanza el endpoint primario a S96
RAL: 17.8% vs TDF/FTC: 13.8%
Diferencia ajustada: 4% (IC 95%: -0.8 ; 8.8)

Estimación de Kaplan-Meier de proporción de pacientes en cada grupo que alcanzaron el endpoint a S96 - Análisis primario y secundario del endpoint primario

Kaplan-Meier : estimación de la proporción de pacientes en cada grupo que alcanzan el endpoint a S96 – Análisis por CV y CD4 basal

Kaplan-Meier : estimación de la proporción de pacientes que alcanzaron el endpoint primario a S96 según CD4 y CV

CV < 50 c/mL


Los datos representan proporciones (IC95%) basados en los datos de CV

Fallo virológico y emergencia de mutaciones de resistencia por rama


RAL = raltegravir . DRV/r = darunavir-ritonavir . TDF-FTC = tenofovir-emtricitabina .
PDVF = fallo virológico definido por protocolo.
*Test genotípico llevado a cabo por laboratorios locales cuando los pacientes tuvieron una CV> 500 copias/ml después de S32 hasta el final del seguimiento † K65R. ‡ N155H

Emergencia de mutaciones de Resistencia (data set completo)
HIV RNA > 50 c/ mL confirmado o cualquier CV ≥ 500 c/ml en o a partir de S32


* 1 paciente tuvo 2 mutaciones mayores (1 INTR + 1 INI)
** L76V
*** N155H = 12 ; N155H + Q148R = 1, Y143C = 1 ; HIV RNA al momento del genotipo < 200 c/ mL : 4/14

  • Predictor de emergencia de mutaciones de resistencia: HIV RNA, p = 0.006, no asociación con CD4 basal ni con CV al momento del testeo

Seguridad


* Melanoma, Linfoma de Burkitt , sepsis severa con fallo orgánico post DRESS, suicidio ; ** Sobredosis de morfina

Parametros de laboratorio


Conversión mmol /L a g/L : x 0.387

Subestudio óseo

  • 146 pacientes : 70 DRV/r + RAL vs 76 DRV/r + TDF/FTC
    • Randomizados al mismo tiempo que el estudio principal
    • Características basales demográficas y características HIV similares en los 2 sub-grupos
    • Historia de fracturas : 12 % vs 20 % (p = 0.17)
    • Osteopenia/osteoporosis al basal : 24 en DRV/r + RAL vs 21 en DRV/r + TDF/FTC
  • Compara cambios en densidad mineral ósea (BMD) entre ramas de tratamiento
    • Dexa scans estudiaron BMD de cadera total, columna lumbar y cuello femoral, al basal, S48 y S96
  • Evaluar factores clínicos asociados con perdida de BMD
  • Endpoint primario
    • Media de cambio porcentual de BMD en columna lumbar y cadera a 48 semanas
  • Endpoint secundarios
    • Media de cambio porcentual a 96 semanas
    • Proporción con criterios OMS para osteoporosis/osteopenia
    • Proporción con un Z score < -2
    • Incidencia de fracturas
  • Análisis por intención de tratar-expuesto (ITT-e)


p : Valor de p de las medianas entre grupos

  • Nuevos casos de osteopenia, osteoporosis o Z-score < - 2 : sin diferencia entre ramas

Covariables asociadas con el cambio en BMD a S48 (análisis multivariado)


Práctica deportiva versus no deportes : NS en todos los sitios
* IMC = Indice de masa corporal

Subestudio de biomarcadores óseos

  • Biomarcadores medidos en muestras apareadas, basal y semana 48
    • Formación ósea: osteocalcina , fosfatasa alcalina hueso-especifica (BSAP), Pro- peptido , pro- colágeno tipo 1 (P1NP), osteoprotegerina
    • Resabsorción ósea : Crosslinks séricos de colágeno terminal C (CTX-1), activador del receptor de NFkb (RANKL), osteopontina , relación CTX-1/ creatinine en orina
    • 25-OH vitamina D, PTH intacta
    • Marcadores inflamatorios : IL-1b, IL-6, TNF a
  • Comparado con DRV/r + RAL, pacientes tratados con DRV/r + TDF/FTC tuvieron incrementos significativamente mayores en el recambio óseo, los que se asociaron con una mayor reducción en la masa mineral ósea (MMO) a S96, especialmente a nivel del cuello femoral y la cadera
  • Independientemente del régimen ARV utilizado
    • Niveles basales de P1NP y osteopontina se asociaron con mayores cambios de la MMO
    • Incrementos > 5% en iPTH sérica y en la relación CTX-1/ creatinine en orina a S48 se asociaron a una perdida de la MMO ≥ 5 % a S96

Cambio mediano porcentual en biomarcadores a S48

  • Pérdida de BMD ≥ 5% en cualquier sitio fue mayor en el grupo standard comparada al grupo sin INTR ̶
    • A S48 : 29/68 (43%) vs 9/65 (14%) (p=0.0002)
    • A S96 : 34/68 (51%) vs 13/65 (20%) (p=0.0003)

Asociación entre marcadores basales y cambios en el IMC ≥ 5 % (Análisis multivariado)


Cada biomarcador fue categorizado como > versus ≤ la mediana del valor basal. Datos ajustados por HIV RNA basal ,deportes, rama de tratamiento, e índice de masa corporal
*No ajustado por deportes porque el modelo no converge

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