Essais cliniques comparatifs pour le traitement antirétroviral de 1ère ligne depuis 2006

Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs IP
Etude ACTG A5257 : (ATV/r vs DRV/r vs RAL) + TDF/FTC
Original article : Ann Intern Med. 2014 Oct 7;161(7):461-71 - JL Lennox, Clin Infect Dis. 2015 Jun 15;60(12):1842-51 - I Ofotokun, J Infect Dis. 2015 Oct 15;212(8):1241-9 - TT Brown, CROI 2015, Abs. 140 - Mc Comsey GA & Clin Infect Dis. 2015 Aug 15;61(4):651-60 - T Kelesidis
Dernière mise à jour : 10/09/2015

Pr François Raffi
Centre Hospitalier Universitaire
Nantes, France

  • ATV/r, RAL et DRV/r étaient équivalents en terme d'efficacité virologique, lorsque administrés avec TDF/FTC
  • ATV/r + TDF/FTC était moins bien toléré que DRV/r + TDF/FTC ou RAL
    + TDF/FTC
  • Dans l'évaluation composite de l'efficacité virologique et de la tolérance
    • RAL + TDF/FTC était supérieur aux 2 schémas avec IP
    • DRV/r + TDF/FTC était supérieur à ATV/r + TDF/FTC
  • Les résultats de tolérance étaient principalement dus aux ictères sous
    ATV/r et à la toxicité gastro-intestinale pour les 2 IP/r
    • ATV/r était moins bien toléré que DRV/r et RAL dans tous les sous-groupes
    • Le bénéfice de tolérabilité de RAL versus DRV/r était plus important chez les femmes
  • Limites : étude en ouvert, switch permis vers un autre bras pour problème de tolérance ou de toxicité
  • En considérant à la fois la réponse virologique et la tolérance, RAL + TDF/FTC était globalement supérieur aux 2 schémas avec IP, et le DRV/r était supérieur à ATV/r. Un avantage des IP/r par rapport à RAL est le risque réduit d'émergence de résistance en cas d'échec virologique

Schéma


* Stratifiée sur ARN VIH (< ou ≥ 100 000 c/ml) à la pré-inclusion, participation à la sous-étude cardiovasculaire,
et le score de risque Framingham à 10 ans

Objectif

  • Evaluer l'équivalence des 3 schémas, en terme d'efficacité virologique et de tolérance sur 96 semaines, en analyse en intention de traiter. Equivalence définie par un IC 97,5 % bilatéral de la différence 2 à 2 de l'incidence cumulée de chaque critère de jugement individuel ou composite compris entre – 10 % et 10 %, avec une puissance de 90 %.
    En cas d'équivalence non démontrée, la supériorité était définie par l'exclusion de 0 de l'IC 97,5 %

Critères de jugement

  • Echec virologique : ARN VIH-1 confirmé > 1 000 c/ml à ou après S16, ou > 200 c/ml à ou après S24
  • Echec de tolérance : délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement de la randomisation pour intolérance (substitution de TDF ou FTC non considéré comme échec)
  • Critère composite : échec virologique ou de tolérance, survenant en premier
  • ARN VIH-1 < 200 c/ml en ITT-TLOVR
  • ARN VIH-1 < 50 c/ml à S96 en ITT, snapshot
  • Analyse de sensibilité : sous traitement (échec virologique considérant la modification/arrêt de traitement comme un échec)
  • Critère secondaire de toxicité : délai entre l'initiation du traitement et la survenue du premier signe ou symptôme de grade 2, 3, ou 4 (grade 3 ou 4 si après S48) ou d'une anomalie biologique de grade 3 ou 4, alors que le patient est sous traitement randomisé (sous traitement)
    • Analyse de sensibilité pré-spécifiée excluant hyperbilirubinémie et élévation des CK
    • Analyse de sensibilité incluant tous les événements indésirables quelque soit le traitement en cours (analyse en ITT)

Caractéristiques des patients à l'inclusion et devenir

Incidence cumulée d'échec virologique (critère principal)

  • Probabilité cumulée d'échec virologique à S96

    • ATV/r: 12,6%
    • DRV/r: 14,9%
    • RAL: 9,0%

Equivalence des 3 schémas

Incidence cumulée d'échec de tolérance (critère principal)

 

 

 

 

 

  • RAL est équivalent à DRV/r
  • RAL est supérieur à ATV/r
  • DRV/r est supérieur à ATV/r

Le bénéfice en terme de tolérance est plus marqué pour

  • RAL vs ATV/r chez les patients avec ARN VIH < 100 000 c/ml à l'inclusion
  • RAL vs DRV/r chez les femmes

Arrêt du traitement antirétroviral de la randomisation pour toxicité

Incidence cumulée de l'échec virologique ou de tolérance
(critère composite d'échec prévu au protocole)

  • ATV/r est inférieur à DRV/r et à RAL
  • DRV/r est inférieur à RAL

ARN VIH ≤ 50 c/ml, indépendamment d'un changement de traitement
(analyse en ITT)

ARN VIH ≤ 50 c/ml, sous traitement de la randomisation (analyse en ITT, snapshot)

Analyse génotypique de la résistance à l'échec virologique


Les patients n'étaient pas obligatoirement sous leur traitement initial (randomisation) à l'échec virologique

Evénements indésirables de grade ≥ 2 survenant chez ≥ 5 % des patients dans 1 des groupes

Autres données de tolérance


* vs RAL

Modification moyenne (IC 95 %) des lipides à jeun, mg/dl

Pourcentage moyen de modification de la densité minérale osseuse à S96

Effet des CD4 et de la charge virale à l'inclusion sur la perte osseuse

  • Ajustement sur âge, sexe, race/ethnicité, ARN VIH à l'inclusion et IMC : pas d'association entre CD4 plus bas et perte osseuse vertébrale ou de hanche
  • Ajustement multivarié : ARN VIH plus élevé à l'inclusion associé à perte osseuse aux 2 sites (rachis, -1,53 % [IC 95 % : -2,28 % à -0,77 %] pour chaque log 10 c/ml d'augmentation [p < 0,001]; hanche totale, −0,82% [IC 95 % : -1,51 % à − 0,14 %] pour chaque log 10 c/ml d'augmentation [p = 0,02]

Analyses multivariées de la perte de densité minérale osseuse à S96

  • Facteurs à l'inclusion associés avec la perte de DMO de hanche totale
    • Concentrations plus élevées à l'inclusion de CRPus , IL6, et CD14s
  • Facteurs à l'inclusion associés avec la perte de DMO du rachis lombaire
    • Marqueurs de sénéscence et de déperdition des cellules T CD4+ (CD4+CD28−CD57+PD1+)
    • Marqueurs d'activation des cellules T CD4+ (CD4+CD38+HLA-DR+)

Pourcentage moyen (97,5 %) de modification de la composition corporelle à S96, ITT :
graisse périphérique, graisse tronculaire, et masse maigre (DXA scan), graisse abdominale viscérale et sous-cutanée (scan abdomen)


p (ATV/r vs DRV/r, IP/r vs RAL) tous non significatifs

Augmentation plus importante du tour de taille avec RAL vs DRV/r à S48 et S96 (p ≤ 0,023), mais pas avec RAL vs ATV/r (p ≥ 0,07)

Effet de la charge virale à l'inclusion sur les modifications de graisse dans les 3 groupes à S96

  • Modifications de la graisse centrale corrélées aux modifications de la graisse périphérique (r = 0,67 ; p < 0,001)
  • Pas de modification du rapport GAV/ Graisse totale entre les différents bras de traitement
  • Gain plus important de GAV associé à :
    • Taux plus bas de leptine à l'inclusion
    • Taux plus élevé d' adiponectine à l'inclusion
    • Taux d'ARN VIH
  • Gain plus important de GAS associé aux mêmes facteurs, ainsi que en plus avec un taux plus élevé d' IL-6
  • Gain plus important de masse maigre associé à :
    • Taux plus élevé d'ARN VIH, d' IL-6 et de D-dimères, et taux plus bas de CD4 à l'inclusion

Modifications des marqueurs d'inflammation et d' activation immune

  • Sous-étude A5260S (328 patients) : 234 inclus (ARN VIH < 50 c/ml à S24) : 68 sous ATV/r, 84 sous DRV/r et 82 sous RAL
    • Marqueurs plasmatiques d'inflammation et de la coagulation : CRPus , IL-6, GlycA , D-dimères, CD14s, CD163s, et IL-2rs
    • Marqueurs cellulaires : % sous populations lymphocytaires T CD38+DR+ et CD14+CD16+ et % sous populations monocytaires CD14( dim )CD16+
  • Les modifications des biomarqueurs étaient différentes selon les groupes au cours des 96 semaines de suivi :
    • CRPus diminuait avec ATV/r et RAL
    • IL-6 diminuait seulement avec RAL
    • GLycA diminuait dans les 3 groupes
    • D-dimères diminuaient avec ATV/r et DRV/r et étaient inchangés avec RAL
    • Marqueurs d'activation cellulaire T et CD163s (mais pas CD14s et CD14+CD16+) diminuaient dans les 3 groupes
  • Conclusion : pas d'évidence que la réduction de l'inflammation et de l'activation immune après initiation du traitement ARV différait entre RAL et schémas avec IP

 

   

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